软脑膜更始瘤（leptomeningeal metastasis）是一种严重的恶性肿瘤，肿瘤细胞侵入核心界限的蛛网膜下腔及脑脊液中，这一风光在肺癌、乳腺癌和玄色素瘤患者中尤为常见。罹患此症的患者面对严峻的健康挑战，当然生计期常常仅为两个月傍边，且奉陪剧烈头痛、恶心、吐逆、目力迂缓、解析功能衰竭等一系列神经系统症状，严重裁汰了患者的生活质地。尽管临床上已尝试给与放疗、化疗和靶向休养等多种技巧，但休养效能也曾不尽如东谈认识。2020年，迟喻丹初度揭示了软脑膜更始患者脑脊液的微环境特征，并发现肿瘤细胞能通过竞争脑脊液中的微量元素铁离子，与巨噬细胞争夺生计上风。这一发现为理会软脑膜更始的免疫休养开辟了新视角。可是，软脑膜更始瘤紧邻核心界限，激励脑脊液中免疫细胞的大批浸润和细胞因子的上调，但其对核心界限的具体影响机制仍诡秘在迷雾之中。

大脑核心的界限组成复杂，涵盖了颅骨、脑膜、端倪丛及血管旁疏漏等环节剖解学身分，而脑脊液则手脚这一界限区域内至关要紧的物资交换前言，在其间潺潺流动。在过去生理要求下，核心界限被多种精密的障蔽系统所看管，这些障蔽犹如精密的过滤器，确保外周环境中的物资与细胞冒失经过严格筛选后，方得插足脑脊液，从而保管了脑脊液的低细胞浓度与低卵白含量特质。可是，越来越多的科学左证揭示了在病理要求下核心界限障蔽褂讪性的受损情况，这些障蔽可能和洽为活跃的核心-外周交互界面，加快疾病的恶化程度。此外，脑部手脚原发性及更始性癌症的高风险区域，因肿瘤的助长、免疫细胞的召募以及血管的荒谬改革，酿成了一个独有的病感性微生态系统。这一癌性微生态系统对核心界限障蔽褂讪性的影响过甚潜在机制，是现时脑癌商议范围亟待惩处的环节艰难，关于深入理会疾病推崇及探索灵验休养计谋具有要紧趣味。

近日，复旦大学脑科学更始商议院/附庸华山病院的迟喻丹课题组联袂浙江清华长三角商议院的张强强商议员，在海外巨擘期刊Nature Cancer上发表了题为“Dura immunity configures leptomeningeal metastasis immunosuppression for cerebrospinal fluid barrier invasion”的商论说文。该商议深入阐明了软脑膜更始瘤程度中，核心界限硬脑膜细胞组分和细胞外基质组分的重塑变化，并很是关心了脑膜巨噬细胞怎样冲破受损的硬脑膜障蔽，迁徙到脑脊液中的动态经由过甚调控机制。令东谈主粗豪的是，商议发现通过靶向软脑膜更始联系的脑膜源流巨噬细胞，冒失灵验激活脑脊液中的允洽性免疫系统，增强其对肿瘤的监视和抨击能力，从而为软脑膜更始瘤的临床休养提供了全新的计谋（图1）。

图1 脑膜巨噬细胞冲破界限障蔽发生迁徙及调控软脑膜更始瘤免疫微环境的机制

商议者利器具有高更始倾向性的肿瘤细胞系构建了小鼠模子，并通过骨髓移植、脑驻留巨噬细胞行运跟踪执行以及患者脑脊液的单细胞转录组测序数据分析，确认了软脑膜更始瘤发生时脑脊液中存在大批组织驻留型界限联系巨噬细胞（BAMs）。进一步，给与体3D双光子永劫程成像时候，商议者不雅察到硬脑膜中的BAMs在软脑膜更始瘤发生时能迁徙至脑脊液中（图1）。同期，二次谐波成像时候揭示了硬脑膜胶原结构的破损，为BAMs迁徙提供了物理基础。单细胞转录组测序分析潜入，荷瘤小鼠硬脑膜中的BAMs和洽为迁徙表型，并高抒发基质金属卵白酶MMP14。为了考据MMP14的作用，商议者使用其阻止剂发现其能显耀裁汰脑脊液中巨噬细胞数目，并显耀延迟小鼠生计期。

图2 在体双光子成像永劫程不雅察硬脑膜界限巨噬细胞的迁徙

进一步的商议中，商议者诳骗脑脊液卵白组学时候，在小鼠的脑脊液中发现了显耀上调的分泌型磷酸卵白1（SPP1）。通过考据，确认SPP1冒失增坚强脑膜中BAMs抒发基质金属卵白酶MMP14的能力，从而促进巨噬细胞从脑膜向脑脊液的迁徙。为了深入计划脑脊液中BAMs的功能特质，商议者给与了转录组测序、细胞互作分析、体外T细胞增殖阻止执行以及T细胞功能检测执行等多种技巧。这些商议揭示了软脑膜更始联系的BAMs冒失显耀阻止CD8+ T细胞的肿瘤杀伤功能。要紧的是，商议者发现通过遗传学阵势或小分子药物靶向SPP1-MMP14信号轴，不错灵验减少荷瘤小鼠脑脊液中的巨噬细胞数目，并显耀进步脑脊液中CD8+ T细胞的肿瘤杀伤能力，从而延迟荷瘤小鼠的总生计期。这些发现为理会软脑膜更始的机制以及征战针对性的休养计谋提供了要紧的科学依据。（源流：复旦大学）